03 Sep 2020
La eliminación de una proteína en células tumorales podría mejorar el desempeño de la quimioterapia
El avance liderado por científicos del Instituto Leloir sugiere blancos celulares para el desarrollo futuro de fármacos que permitirían reducir la quimioresistencia.
Autores del estudio: Belén Federico, Sebastián Siri, Nicolás Calzetta, Natalia Paviolo, María Belén de la Vega, Julieta Martino, Carolina Campana, Lisa Wiesmüller y Vanesa Gottifredi.
Uno de los problemas asociados a los tratamientos tradicionales del cáncer es la aparición de resistencia causada por cambios rápidos en el ADN en células malignas. Ahora, científicos de Argentina y de Alemania identificaron un mecanismo que favorece el escape de tumores a la quimioterapia.
“Nuestro trabajo sugiere que, si se desarrollasen fármacos que bloqueen ese mecanismo, estos podrían sumarse a esquemas terapéuticos tradicionales para prevenir el desarrollo de resistencia al tratamiento”, indicó Vanesa Gottifredi, líder del avance y jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica en la Fundación Instituto Leloir (FIL).
La quimioterapia apunta a arruinar la calidad de ADN de células malignas que debe ser copiado, de modo tal que no contenga las instrucciones mínimas para generar una célula viva. Sin embargo, en la fracción pequeña de células tumorales que sobreviven, ocurren cambios en el ADN o “re-arreglos cromosómicos” que promueven una adaptación que les permiten evadir el daño quimioterapéutico para seguir perpetuándose.
“Reducir los re-arreglos, podría disminuir la aparición de poblaciones resistentes. Lamentablemente, la muerte tumoral y los re-arreglos cromosómicos parecen variables inseparables. Pero mediante la experimentación en células en cultivos, identificamos una posible manera de separar estas variables”, indicó Gottifredi, distinguida con el Premio Nacional L’Oréal-Unesco “Por la Mujer en la Ciencia” 2019 por su trayectoria, sus aportes y proyectos en curso centrados en el estudio del cáncer.
Los investigadores demostraron que la eliminación de una enzima, la “polimerasa especializada eta”, limita los re-arreglos de cromosomas y aumenta la muerte celular de las células tumorales en cultivo. “Esto se debe a una propiedad de la polimerasa eta, hasta ahora desconocida, de proteger ADN recientemente fabricado”, subrayó Gottifredi.
Para nutrir de material genético a las nuevas células malignas, los tumores deben fabricar o “tejer “mucho ADN. “Al eliminar la polimerasa eta se desencadena un destejido rápido que genera un circulo fútil de fabricación de ADN, muerte tumoral y eliminación de re-arreglos cromosómicos”, destacó Gottifredi.
En líneas celulares
Según revela la revista “Oncogene”, los investigadores realizaron experimentos en modelos celulares de osteosarcoma, el cáncer óseo más común en niños. “También usamos células derivadas de pacientes con xerodermia pigmentosa, una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una marcada tendencia a desarrollar cáncer de piel”, explicó Belén Federico, integrante del grupo de Gottifredi y primera autora del estudio.
“Este tipo de muerte celular causada por la eliminación de la polimerasa eta en cultivos celulares es relevante, no solo por su rapidez sino porque algunos tumores que se vuelven resistentes a la quimioterapia, como algunos cánceres de ovario, tienen niveles altos de proteína eta”, subrayó Gottifredi, también investigadora del CONICET.
Las pruebas en este trabajo son solo de concepto, advirtió Gottifredi, “pero si los conceptos no se prueban no aparecen avenidas que se puedan ser aprovechadas”.
La científica de la FIL también participa de investigaciones para el desarrollo de fármacos antitumorales generados a partir de compuestos vegetales cuyo objetivo es el de ser aplicados a protocolos de precisión, que disminuyen efectos secundarios. Del proyecto también participan científicos de la Universidad Nacional de Córdoba y de la Universidad Católica de Córdoba y cuenta con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva y de la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline.
Del avance también participaron Sebastián Siri, Nicolás Calzetta, Natalia Paviolo, María Belén de la Vega, Julieta Martino, Carolina Campana, del grupo de Gottifredi, y Lisa Wiesmüller, jefa del Departamento de Obstetricia y Ginecología en la Universidad de Ulm, en Alemania, y líder en el campo de la identificación de biomarcadores de riesgo en cáncer.
Autores del estudio: Belén Federico, Sebastián Siri, Nicolás Calzetta, Natalia Paviolo, María Belén de la Vega, Julieta Martino, Carolina Campana, Lisa Wiesmüller y Vanesa Gottifredi.Uno de los problemas asociados a los tratamientos tradicionales del cáncer es la aparición de resistencia causada por cambios rápidos en el ADN en células malignas. Ahora, científicos de Argentina y de Alemania identificaron un mecanismo que favorece el escape de tumores a la quimioterapia.
“Nuestro trabajo sugiere que, si se desarrollasen fármacos que bloqueen ese mecanismo, estos podrían sumarse a esquemas terapéuticos tradicionales para prevenir el desarrollo de resistencia al tratamiento”, indicó Vanesa Gottifredi, líder del avance y jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica en la Fundación Instituto Leloir (FIL).
La quimioterapia apunta a arruinar la calidad de ADN de células malignas que debe ser copiado, de modo tal que no contenga las instrucciones mínimas para generar una célula viva. Sin embargo, en la fracción pequeña de células tumorales que sobreviven, ocurren cambios en el ADN o “re-arreglos cromosómicos” que promueven una adaptación que les permiten evadir el daño quimioterapéutico para seguir perpetuándose.
“Reducir los re-arreglos, podría disminuir la aparición de poblaciones resistentes. Lamentablemente, la muerte tumoral y los re-arreglos cromosómicos parecen variables inseparables. Pero mediante la experimentación en células en cultivos, identificamos una posible manera de separar estas variables”, indicó Gottifredi, distinguida con el Premio Nacional L’Oréal-Unesco “Por la Mujer en la Ciencia” 2019 por su trayectoria, sus aportes y proyectos en curso centrados en el estudio del cáncer.
Los investigadores demostraron que la eliminación de una enzima, la “polimerasa especializada eta”, limita los re-arreglos de cromosomas y aumenta la muerte celular de las células tumorales en cultivo. “Esto se debe a una propiedad de la polimerasa eta, hasta ahora desconocida, de proteger ADN recientemente fabricado”, subrayó Gottifredi.
Para nutrir de material genético a las nuevas células malignas, los tumores deben fabricar o “tejer “mucho ADN. “Al eliminar la polimerasa eta se desencadena un destejido rápido que genera un circulo fútil de fabricación de ADN, muerte tumoral y eliminación de re-arreglos cromosómicos”, destacó Gottifredi.
En líneas celulares
Según revela la revista “Oncogene”, los investigadores realizaron experimentos en modelos celulares de osteosarcoma, el cáncer óseo más común en niños. “También usamos células derivadas de pacientes con xerodermia pigmentosa, una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una marcada tendencia a desarrollar cáncer de piel”, explicó Belén Federico, integrante del grupo de Gottifredi y primera autora del estudio.
“Este tipo de muerte celular causada por la eliminación de la polimerasa eta en cultivos celulares es relevante, no solo por su rapidez sino porque algunos tumores que se vuelven resistentes a la quimioterapia, como algunos cánceres de ovario, tienen niveles altos de proteína eta”, subrayó Gottifredi, también investigadora del CONICET.
Las pruebas en este trabajo son solo de concepto, advirtió Gottifredi, “pero si los conceptos no se prueban no aparecen avenidas que se puedan ser aprovechadas”.
La científica de la FIL también participa de investigaciones para el desarrollo de fármacos antitumorales generados a partir de compuestos vegetales cuyo objetivo es el de ser aplicados a protocolos de precisión, que disminuyen efectos secundarios. Del proyecto también participan científicos de la Universidad Nacional de Córdoba y de la Universidad Católica de Córdoba y cuenta con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva y de la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline.
Del avance también participaron Sebastián Siri, Nicolás Calzetta, Natalia Paviolo, María Belén de la Vega, Julieta Martino, Carolina Campana, del grupo de Gottifredi, y Lisa Wiesmüller, jefa del Departamento de Obstetricia y Ginecología en la Universidad de Ulm, en Alemania, y líder en el campo de la identificación de biomarcadores de riesgo en cáncer.