30 May 2023
Presentan una posible vía alternativa para tratar ciertos tumores de mama y ovario resistentes a los tratamientos convencionales
Un grupo de investigadores argentinos liderado por Vanesa Gottifredi, jefa de nuestro Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica, y Gastón Soria, del CIBICI-CONICET, identificó en modelos experimentales de células en cultivo una vía molecular con potencial para el tratamiento de células tumorales deficientes de BRCA2.
Entre el 5% y 10% del cáncer de mama y el 15% del de ovario hereditarios se deben a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, cuya función es la de reparar el ADN dañado. En los casos avanzados, las pacientes deben complementar la cirugía con quimioterapia (por ejemplo, cisplatino), aunque después de un tiempo la enfermedad suele volver a manifestarse. Entonces, la opción terapéutica actual son los llamados inhibidores de PARP, que permiten un tratamiento prolongado con menos efectos colaterales. Pero como esos fármacos también están demostrando eventos de resistencia, se hace necesaria la búsqueda de nuevas alternativas con mecanismos de acción diferente.
En este camino, un grupo de investigadores argentinos rastreó moléculas capaces de neutralizar a las células deficientes en BRCA2 y, según publicaron en la revista eLife, encontraron una manera novedosa de contener el avance de tumores resistentes a los fármacos más utilizados. Si bien lo hicieron en experimentos en células en cultivo, el hallazgo abre la puerta a una posible nueva generación de medicamentos.
“Identificamos un inhibidor de la quinasa Rho (conocida como ROCK), que es la enzima que controla al esqueleto de la célula durante la etapa final de la división celular, cuando de una célula se tienen que producir dos células hijas”, explicó la doctora en Biología Humana Vanesa Gottifredi, jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica de la Fundación Instituto Leloir (FIL). “Como BRCA2 también participa en ese mecanismo de cierre de la división celular, el tumor deficitario en la funcionalidad de BRCA2 tratado con inhibidores de ROCK perdería dos funciones clave que sirven de backup una de la otra. Entonces, las células tumorales no pueden completar con éxito la división celular y se frena su proliferación”, añadió la autora responsable del trabajo junto a Gastón Soria, ex investigador del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI) de Córdoba y actual CSO de la compañía OncoPresicion.
Por otro lado, el resto de las células del paciente conservan BRCA2 funcional y pueden enfrentar con éxito la inhibición farmacológica de ROCK. Este principio, que busca generar muerte selectiva de células de tumores aprovechando sus cambios genéticos, se conoce como “letalidad sintética” y apunta a desarrollar terapias de “toxicidad selectiva”; es decir, dirigidas solo a las células cancerosas con mutaciones que no están presentes en las sanas. Esto disminuye los eventos colaterales adversos para la paciente.
“Esa función de ROCK en la etapa final de la división celular puede ser la clave del efecto letal selectivo para células deficientes en BRCA2”, especificó Gottifredi, quien recordó que la letalidad sintética se basa en el principio de que dos anomalías genéticas en una misma célula hacen que ésta muera.
La especialista también señaló que el trabajo describe varias evidencias de que los inhibidores de ROCK utilizan un mecanismo de acción diferente al del cisplatino o los inhibidores de PARP, con lo cual podrían presentarse como candidatos para tratar tumores que acumulan resistencias a los fármacos de primera y segunda línea de ataque. “Aún si los inhibidores de ROCK no fuesen adecuados en la clínica, este descubrimiento indica que es posible seguir encontrando alternativas terapéuticas evaluables para prevenir la amplificación desmedida de tumores resistentes a los tratamientos convencionales”, enfatizó Gottifredi.
Más investigación
A la hora de señalar una limitación del hallazgo del que participaron también como autores principales los investigadores de la FIL Sebastián Siri y Julieta Martino, Gottifredi mencionó que los experimentos fueron realizados en células en cultivo y, entonces, tendrían que ser validados en ratones y luego, eventualmente, cumplir con todas las etapas de ensayos clínicos. “Eso pone una distancia con los pacientes; las decisiones de si avanzar o no con un fármaco hacia su evaluación en personas exceden la investigación en el laboratorio por la inversión de tiempo y dinero que requieren. En este paper presentamos las pruebas de concepto, que puede invitar a profundizar y mejorar nuestros estudios”, reconoció.
Con todo, enseguida resaltó un dato alentador: los inhibidores de ROCK ya se usan para tratar pacientes con vasoespasmo cerebral e isquemia y glaucoma, y su accionar está siendo evaluado en ensayos clínicos para otras patologías, con lo cual está demostrado que se pueden usar en humanos. “Esto podría generar un interés entre las compañías farmacéuticas que ya los comercializan y motivarlas a avanzar más rápido”, dijo.
El hallazgo es el resultado de años de trabajo de investigadores argentinos que han colaborado con científicos de la compañía GlaxoSmithKline (GSK), y también recibió financiamiento del programa Trust in Science de GSK y el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación. “La participación de empresas en el desarrollo de investigaciones junto a laboratorios académicos es un modo muy efectivo para lograr avances. Esperamos que nuestro caso sirva de ejemplo para que otras empresas busquen colaboraciones de este tipo”, cerró Gottifredi.
En este camino, un grupo de investigadores argentinos rastreó moléculas capaces de neutralizar a las células deficientes en BRCA2 y, según publicaron en la revista eLife, encontraron una manera novedosa de contener el avance de tumores resistentes a los fármacos más utilizados. Si bien lo hicieron en experimentos en células en cultivo, el hallazgo abre la puerta a una posible nueva generación de medicamentos.
“Identificamos un inhibidor de la quinasa Rho (conocida como ROCK), que es la enzima que controla al esqueleto de la célula durante la etapa final de la división celular, cuando de una célula se tienen que producir dos células hijas”, explicó la doctora en Biología Humana Vanesa Gottifredi, jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica de la Fundación Instituto Leloir (FIL). “Como BRCA2 también participa en ese mecanismo de cierre de la división celular, el tumor deficitario en la funcionalidad de BRCA2 tratado con inhibidores de ROCK perdería dos funciones clave que sirven de backup una de la otra. Entonces, las células tumorales no pueden completar con éxito la división celular y se frena su proliferación”, añadió la autora responsable del trabajo junto a Gastón Soria, ex investigador del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI) de Córdoba y actual CSO de la compañía OncoPresicion.
Por otro lado, el resto de las células del paciente conservan BRCA2 funcional y pueden enfrentar con éxito la inhibición farmacológica de ROCK. Este principio, que busca generar muerte selectiva de células de tumores aprovechando sus cambios genéticos, se conoce como “letalidad sintética” y apunta a desarrollar terapias de “toxicidad selectiva”; es decir, dirigidas solo a las células cancerosas con mutaciones que no están presentes en las sanas. Esto disminuye los eventos colaterales adversos para la paciente.
“Esa función de ROCK en la etapa final de la división celular puede ser la clave del efecto letal selectivo para células deficientes en BRCA2”, especificó Gottifredi, quien recordó que la letalidad sintética se basa en el principio de que dos anomalías genéticas en una misma célula hacen que ésta muera.
La especialista también señaló que el trabajo describe varias evidencias de que los inhibidores de ROCK utilizan un mecanismo de acción diferente al del cisplatino o los inhibidores de PARP, con lo cual podrían presentarse como candidatos para tratar tumores que acumulan resistencias a los fármacos de primera y segunda línea de ataque. “Aún si los inhibidores de ROCK no fuesen adecuados en la clínica, este descubrimiento indica que es posible seguir encontrando alternativas terapéuticas evaluables para prevenir la amplificación desmedida de tumores resistentes a los tratamientos convencionales”, enfatizó Gottifredi.
Más investigación
A la hora de señalar una limitación del hallazgo del que participaron también como autores principales los investigadores de la FIL Sebastián Siri y Julieta Martino, Gottifredi mencionó que los experimentos fueron realizados en células en cultivo y, entonces, tendrían que ser validados en ratones y luego, eventualmente, cumplir con todas las etapas de ensayos clínicos. “Eso pone una distancia con los pacientes; las decisiones de si avanzar o no con un fármaco hacia su evaluación en personas exceden la investigación en el laboratorio por la inversión de tiempo y dinero que requieren. En este paper presentamos las pruebas de concepto, que puede invitar a profundizar y mejorar nuestros estudios”, reconoció.
Con todo, enseguida resaltó un dato alentador: los inhibidores de ROCK ya se usan para tratar pacientes con vasoespasmo cerebral e isquemia y glaucoma, y su accionar está siendo evaluado en ensayos clínicos para otras patologías, con lo cual está demostrado que se pueden usar en humanos. “Esto podría generar un interés entre las compañías farmacéuticas que ya los comercializan y motivarlas a avanzar más rápido”, dijo.
El hallazgo es el resultado de años de trabajo de investigadores argentinos que han colaborado con científicos de la compañía GlaxoSmithKline (GSK), y también recibió financiamiento del programa Trust in Science de GSK y el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación. “La participación de empresas en el desarrollo de investigaciones junto a laboratorios académicos es un modo muy efectivo para lograr avances. Esperamos que nuestro caso sirva de ejemplo para que otras empresas busquen colaboraciones de este tipo”, cerró Gottifredi.