El trabajo de los investigadores del Instituto Leloir se centró en las proteínas Chk1 y PARP y trabajaron con células de cáncer de hueso. El estudio brinda pistas que pueden contribuir al diseño futuro de novedosas estrategias terapéuticas.



Estudios de ciencia básica centradas en cáncer de pulmón, ovario y mama habían descrito que la eliminación simultánea de dos enzimas, conocidas como Chk1 y PARP, aumenta la muerte de las células cancerígenas. Sin embargo, aún no se sabe bien por qué esa combinación es letal y si en todos los tumores produciría ese efecto.

Ahora, un trabajo liderado por investigadores de la Fundación Instituto Leloir (FIL) arroja novedosos conocimientos a nivel molecular sobre la interacción de esas dos proteínas durante la duplicación del material genético de células de cáncer de hueso (osteosarcoma) en cultivo.

“Los inhibidores de Chk1 y PARP están en estudio para el tratamiento de diferentes tumores. Conocer en detalle cómo se relacionan las actividades de esas proteínas durante la multiplicación de los tumores puede ser útil para el desarrollo de nuevos fármacos utilizables en el diseño de terapias de precisión para el cáncer”, indicó Vanesa Gottifredi, líder del estudio, jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica en la Fundación Instituto Leloir (FIL) e investigadora del CONICET.

Estudios previos liderados por Gottifredi y equipo demostraron a nivel molecular cómo la proteína Chk1 garantiza el copiado del ADN tumoral para la posterior multiplicación de células malignas en cultivo.

“Ante la eliminación de Chk1, el ADN se duplica de manera ‘explosiva’ generando errores y daño en el material genético que pueden terminar matando a la célula tumoral”, explicó Marina González Besteiro, investigadora del CONICET en el grupo de Gottifredi y ganadora de una mención especial del Premio Nacional L’Oréal-Unesco “Por la Mujer en la Ciencia” 2019 en la categoría Beca.

En el nuevo estudio, publicado en “Journal of Molecular Biology”, los investigadores comprobaron que en células de cáncer de hueso con bajos niveles de Chk1, la enzima PARP tiene dos efectos que aparentan ser contradictorios: daña el material genético de células de cáncer de hueso (lo que podría comprometer su multiplicación), pero también corrige el entorpecimiento del copiado de ADN cuando se dividen las células tumorales.

“PARP puede exacerbar o atenuar los efectos negativos que causa la eliminación de Chk1 sobre las células tumorales”, sintetizó Nicolás Calzetta, primer autor del estudio y becario doctoral del  CONICET quien realiza su tesis doctoral bajo la dirección de Gottifredi y González Besteiro.

Los hallazgos apuntan a la importancia de una posible indicación selectiva de este enfoque. “En células de osteosarcoma, eliminar a PARP podría mejorar su sobrevida. Pero en otros tipos celulares, eliminarlo podría interferir con la duplicación del ADN y causar más muerte celular. Estudios futuros tendrán que confirmarlo”, indicó González Besteiro.

Los equipos que trabajan en cáncer de pulmón, ovario y mama, y que han propuesto la inhibición combinada de Chk1 y PARP como terapia antitumoral, “podrían estar interesados en dilucidar si nuestros resultados explican la eficacia de los tratamientos combinados”, destacó Gottifredi, ganadora del Premio Nacional L’Oréal-Unesco “Por la Mujer en la Ciencia” 2019.

El laboratorio de Gottifredi participa de un consorcio de varios laboratorios, que cuenta con financiación público-privada de la empresa farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) y el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, que logró identificar fármacos con buen potencial para eliminar selectivamente células de mama y ovario asociados con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.