Así lo afirma el doctor Pablo Wappner,  jefe del Laboratorio de Genética y Fisiología Molecular de la Fundación Instituto Leloir (FIL), quien recibió en nuestro instituto la visita del Profesor Sir Peter J. Ratcliffe, científico de la Universidad de Oxford, director de Investigación Clínica del Instituto Francis Crick de Londres, y ganador en 2016 del Premio Lasker a la Investigación Médica Básica, un galardón que suele considerarse la antesala del Premio Nobel de Medicina. Ambos investigadores colaboran en proyectos centrados en el estudio de procesos celulares asociados a la hipoxia, una condición que se origina cuando los niveles de oxígeno en las células son inferiores a los normales. 



“El estudio de la hipoxia tiene claras implicancias en medicina en virtud de que abre caminos para el diseño de nuevas terapias para una amplia gama de patologías asociadas a la falta de oxígeno (hipoxia). Ejemplos de esto son diferentes tipos de cáncer, anemia, enfermedades isquémicas del sistema cardiovascular y el pie del diabético entre otras”, afirma el doctor Wappner quien también es Investigador Principal del CONICET, profesor del Departamento de Fisiología y Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEN) de la UBA, y profesor visitante de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido.

Los doctores Wappner y Ratcliffe cooperan desde hace más de 20 años en diferentes proyectos científicos que han contado con el apoyo de la prestigiosa Fundación Welcome Trust, con sede en el Reino Unido.  Además de brindar una conferencia magistral en el Centro Cultural de la Ciencia organizada por la Secretaría de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, la Embajada Británica y GlaxoSmithKline (GSK), el doctor Ratcliffe visitó el Instituto Leloir y mantuvo reuniones con autoridades, investigadores y estudiantes. Lo acompañaron Simon Chater, coordinador de Ciencia e Innovación de la Embajada Británica en Argentina, Israel Gloger, Director del Programa Trust in Science de GSK, y Rosana M. Felice, Directora Médica de GSK Argentina.



Por el descubrimiento de los mecanismos fundamentales por los cuales las células de los seres humanos y de todos los animales “sensan” y se adaptan a cambios en la disponibilidad de oxígeno, los médicos y científicos Ratcliffe, Gregg L. Semenza, de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Estados Unidos, y William G. Kaelin, Jr., del Instituto Dana Farber, de la Universidad de Harvard, Estados Unidos, obtuvieron en 2016 el Premio Lasker a la Investigación Médica Básica, un galardón que se entrega desde 1945 y que se suele considerar la antesala del Premio Nobel: 87 de los laureados luego recibieron el premio en Estocolmo.

Los eventos moleculares fundamentales, descifrados por los tres investigadores, explican de qué manera las células animales, incluyendo a las de los seres humanos, “sintonizan” su fisiología para hacer frente a variaciones en las cantidades de oxígeno disponibles en su entorno.

El aporte fundamental de los tres científicos 

A comienzos de la década de 1990, Ratcliffe trabajaba como médico nefrólogo en el hospital John Radcliffe, de Oxford. Además de dedicarse a la clínica, decidió establecer simultáneamente el Laboratorio de Hipoxia en la Universidad de Oxford donde desarrolló estudios sobre la eritropoyetina, que es la hormona responsable de estimular la producción de glóbulos rojos. El gen de la eritropoyetina típicamente se activa en las células renales que han sido privadas de oxígeno.

“En sus primeros estudios de ciencia básica, Ratcliffe y sus colaboradores descubrieron que el gen de la eritropoyetina no era el único que se activaba en condiciones de hipoxia, sino que centenares de otros genes también lo hacían y que todos ellos compartían una misma secuencia, la cual era responsable de su activación por hipoxia. Luego comprobó que ese mismo patrón de expresión génica podía encontrarse en muchos otros tipos de células en el cuerpo”, explica Wappner quien también es investigador principal del CONICET y profesor visitante de la Universidad de Oxford.

Al mismo tiempo, Semenza y su grupo de investigación, en la Universidad Johns Hopkins, realizó otro hallazgo crucial: identificó a la proteína que se une a los sitios de reconocimiento en el  ADN descubiertos por Ratcliffe en esa multitud de genes que se activan ante la falta de oxígeno. Esa proteína, que se llamó HIF-1(Factor Inducible por Hipoxia), es un factor de transcripción: algo así como una proteína maestra o director de orquesta que controla la activación de los genes de hipoxia, incluyendo el de la eritropoyetina para la producción de glóbulos rojos y genes responsables de la proliferación de vasos sanguíneos (angiogénesis), así como también la de muchos otros que mejoran la adaptación de las células a bajos niveles de oxígeno.

Tanto Ratcliffe como Semenza veían que en las células privadas de oxígeno se acumulaba HIF-1. En situaciones con niveles normales de oxígeno (normoxia), ese factor casi no se podía detectar; más tarde comprendieron que lo que ocurría era que ante la presencia del oxígeno HIF-1 se destruía rápidamente. “Visualizaban un mecanismo de destrucción de HIF-1 dependiente de oxígeno, pero aún no se sabía qué molécula o pieza era la responsable de su destrucción y de qué manera esa destrucción era controlada por el oxígeno”, afirma Wappner.

Es aquí cuando el trabajo previamente llevado a cabo por Kaelin y su grupo entran en escena para contribuir con información que sería crucial para resolver este interrogante. Desde hacía mucho tiempo, Kaelin investigaba el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la formación de tumores que aparecen en diferentes órganos. Los tumores que caracterizan a esta enfermedad están profusamente irrigados por vasos sanguíneos, que les proveen oxígeno y nutrientes para su crecimiento. El gen mutado y, en consecuencia la falta de la proteína correspondiente llamada VHL, eran los responsables de esa abundante formación vascular que caracterizaba a los tumores de los pacientes que sufrían el síndrome.

“A fines de la década de 1990 Ratcliffe y colegas demuestran con diferentes experimentos que VHL, la proteína que Kaelin y su grupo venían estudiando desde hacía tantos años, funciona como tijera molecular dedicada a la constante destrucción de HIF-1, solamente en presencia de oxígeno. De este modo, HIF-1 que se fabrica constantemente y en grandes cantidades, es inmediatamente destruido por VHL cuando hay oxígeno y protegido de dicha destrucción cuando el oxígeno escasea”, dice Wappner. El trabajo fue publicado en un célebre artículo en 1999 en la revista científica “Nature”.

Hasta ahora se habían dado algunos pasos gigantescos: sabían que HIF-1 era responsable de la activación de los genes de adaptación frente a la escasez de oxígeno y que, a pesar de ser fabricado siempre en grandes cantidades, HIF-1 era destruido rápidamente por VHL cuando el oxígeno abundaba y se acumulaba en la célula cuando la falta de oxígeno impedía su destrucción.

Faltaba entonces responder la pregunta de mayor relevancia, explica Wappner: ¿Cómo se daba cuenta la célula si había mucho o poco oxígeno? ¿Cuál era el sensor que medía oxígeno y regulaba en función de esa información la destrucción del factor de transcripción HIF-1 para que se “prendieran” genes asociados con las respuestas de adaptación a la escasez de oxígeno? Ese era el gran interrogante del momento en este campo de investigación.

Finalmente, el sensor de oxígeno fue descubierto por el grupo de Ratcliffe y reportado en dos papers históricos publicados en 2001 en las revistas “Science” y “Cell”.

Ratcliffe y su equipo identificaron ese sensor empleando una estrategia genética en un gusano muy utilizado por los biólogos, llamado Caenorhabditis elegans. El sensor de oxígeno resultó ser una proteína llamada PHD que modificaba químicamente a HIF-1 –sólo en presencia de oxígeno- de manera tal que solamente cuando HIF-1 sufría esa modificación química, podía luego ser destruido por VHL. Más tarde verificaron la presencia de PHD en ratones, en seres humanos y en todas las especies de animales en las que se lo ha buscado. PHD era la pieza fundamental que faltaba en el rompecabezas de tres elementos centrales. El factor de transcripción HIF-1 es destruido por VHL, pero esta destrucción solamente ocurre si el oxígeno disponible ha permitido que el sensor de oxígeno PHD modifique químicamente a HIF-1”, indica Wappner.

A partir del revolucionario descubrimiento de Ratcliffe, quien fue nombrado caballero de la corona británica por sus aportes a la biomedicina a comienzos de los años 2000, se desató el interés de empresas biotecnológicas y farmacéuticas en todo el mundo por buscar  inhibidores o moléculas que estimulen  al sensor de oxígeno con fines terapéuticos. La posibilidad de manipular la maquinaria del sensor del oxígeno tiene un enorme interés biomédico y económico a nivel de patentes, porque pueden tener consecuencias formidables en la medicina, señala Wappner.

“Manipular las tres moléculas o ‘tres jugadores centrales’ de la maquinaria  descubiertos por Ratcliffe, Semenza y Kaelin, inspira hoy en día a numerosos grupos de todo el mundo a tratar de desarrollar, fármacos que puedan promover la formación de vasos sanguíneos para mejorar la circulación de oxígeno en enfermedades cardiovasculares, o por el contrario, bloquear su ramificación para impedir que diferentes tumores puedan seguir creciendo”, añade.

Y concluye: “estos descubrimientos sobre un proceso clave de la biología celular son un hermoso ejemplo de cómo la ciencia básica –totalmente básica- puede impulsar avances fundamentales en medicina con posibilidades de mejorar radicalmente la vida de la personas”.