Temas
Todos los organismos cuentan con relojes internos que regulan su metabolismo, fisiología y comportamiento para que ocurran en los momentos óptimos del día. Esos relojes internos les permiten no sólo anticipar sino también responder a los desafíos que se les presentan. Nuestro laboratorio intenta comprender la manera en que los relojes del cerebro se comunican entre sí y con los del resto del cuerpo para mantenerse sincronizados (en hora). 

Como modelo experimental nos valemos de un invertebrado, la mosca Drosophila melanogaster, que posee ciclos de actividad y descanso semejantes a los humanos, los cuales también se deterioran con el envejecimiento. 

La organización temporal de la actividad de una mosca adulta requiere de la acción coordinada de unas 150 neuronas reloj. Cada una de esas neuronas expresa todos los genes necesarios para tener un reloj funcional; sin embargo, para una respuesta rápida (flexible) y sostenida se precisa la respuesta coordinada de todas ellas. Hace algunos años nuestro laboratorio describió que un grupo esencial de neuronas reloj cambian la forma de sus proyecciones (es decir, las estructuras a través de las cuales se conectan con otras neuronas) a lo largo del día, mostrando una plasticidad poco común en cerebros adultos. Este hallazgo es la base de muchas preguntas que intentamos abordar hoy día, entre ellas, ¿qué mecanismos moleculares se reclutan a diario para llevar a cabo el proceso de remodelación? ¿Qué propiedades le aporta este mecanismo de plasticidad a la red circadiana? La plasticidad estructural, ¿es una propiedad común a todas las neuronas reloj? La observación de que la conectividad sináptica cambia a lo largo del día sugiere que la comunicación entre pares de neuronas, mediada por la liberación de neurotransmisores y neuropéptidos ¡también se modifica! Todos estos interrogantes están en el centro del programa de investigación de nuestro grupo en la actualidad.  

Pero eso no es todo… El reloj biológico depende de una compleja red molecular que integra claves ambientales e internas fundamentales a la hora de sostener la homeostasis del organismo. Uno de los caminos que elegimos para explorar la integración con claves internas es examinar la interrelación entre el metabolismo celular basal y el reloj molecular, y la manera en que una disfunción progresiva de estos procesos impacta en la expectativa de vida. Para abordar este problema fundamental hace unos años realizamos un relevamiento genético que permitió identificar a un gen no caracterizado cuya disfunción se asocia a letalidad temprana. La caracterización bioquímica de este nuevo gen nos permitió asignarlo como esencial para la regulación del catabolismo de lípidos. De esta manera podemos explorar la interrelación entre el metabolismo de lípidos y el programa de desarrollo, y cómo es que estas interacciones son moduladas por el reloj biológico, otro de los objetivos centrales de nuestro laboratorio.

Enfoque
Combinamos enfoques genéticos y análisis comportamentales con herramientas moleculares,  tinciones específicas y microscopía confocal para analizar el rol de distintas moléculas en los procesos que estamos estudiando. Nos valemos de herramientas genéticas para interferir con la expresión de genes o  la función de grupos de  células específicas mediante la edición del genoma y la expresión de herramientas codificadas genéticamente (como ARN de interferencia). Empleamos termo y quimiogenética acoplada a imágenes de calcio como indicador de la actividad neuronal, y evaluamos las consecuencias de estas manipulaciones a nivel molecular (transcriptómica), a nivel celular y de órganos (imágenes), y a nivel del animal intacto (a través de ensayos comportamentales).

Avances
El objetivo a largo plazo del laboratorio es comprender cómo se controla el comportamiento; elegimos estudiar los ciclos de sueño y vigilia, comunes a (casi) todos los animales, que dependen de la actividad de un conjunto discreto de neuronas reloj. A lo largo de estos años analizamos la manera en que las neuronas reloj se comunican entre sí; por ejemplo, encontramos que parte de las conexiones entre las neuronas reloj se remodelan a diario. ¡Esta forma de plasticidad (que llamamos plasticidad estructural circadiana) les permite conectarse y desconectarse aún por fuera de la red a lo largo del día! También encontramos que algunas neuronas reloj liberan más de un neurotransmisor (de tipo excitatorio e inhibitorio). Todas estas observaciones sugieren un nivel de complejidad insospechada de la red neuronal circadiana, que podría ser esencial a la hora de adaptarse a condiciones cambiantes del ambiente (por ejemplo, en preparación a los cambios diarios o a los estacionales).