Dr. Guillermo Lanuza
Jefe de Laboratorio
Genética del Desarrollo Neural English version
Temas
El sistema nervioso central está compuesto por una llamativa diversidad de tipos de neuronas y células de la glía que se ensamblan en circuitos funcionales. La generación de diversidad celular resulta de una serie integrada de pasos de desarrollo que controla la diferenciación de progenitores o células madre neurales, la adquisición de identidades neuronales específicas, la extensión de procesos axonales y el establecimiento de conexiones sinápticas. Nuestro interés es entender los mecanismos básicos que subyacen a diferentes aspectos de estos eventos. Estos estudios contribuyen a entender cómo se desarrollan los circuitos del sistema nervioso y al diseño de potenciales estrategias terapéuticas de patologías y daños del sistema nervioso.
Enfoque
Nuestras investigaciones se centran fundamentalmente en dos regiones del sistema nervioso central: el cerebro posterior y la médula espinal que albergan circuitos neuronales que son esenciales para el control motor y para el procesamiento de señales sensoriales. Nuestro objetivo es identificar reguladores transcripcionales y vías de señalización cuya función organiza la creación de diversidad celular. Nuestro modelo experimental principal es el ratón, y utilizamos abordajes combinados de genética molecular, microscopía y fisiología.
Avances
1. Neurogénesis tardía en el desarrollo de la médula espinal de mamíferos. La especificación de las neuronas en contacto con el líquido cefalorraquídeo.
Se ha alcanzado un progreso importante en la comprensión de los mecanismos que controlan la producción de tipos neuronales especializados. Sin embargo, cómo el momento de la diferenciación contribuye a la diversidad neuronal en el tubo neural sigue siendo una cuestión pendiente.
Encontramos que durante las etapas avanzadas del desarrollo embrionario hay producción de neuronas en la médula espinal. Estos eventos neurogénicos tardíos originan de forma selectiva una clase celular, las neuronas en contacto con el fluido cerebroespinal (CSF-cN).
Los CSF-cNs mantienen un contacto íntimo con el líquido en los ventrículos del cerebro y el canal central de la médula espinal. Su ubicación estratégica y la expresión de canales iónicos sensibles a estímulos mecánicos y químicos sugiere que son parte de sistemas sensoriales desconocidos del sistema nervioso central. Demostramos que las CSF-cNs no pertenecen a ninguna de las poblaciones de neuronas previamente conocidas y nacen en un período de desarrollo en el cual se consideraba que solo se generaban células gliales, pero no neuronas.
Para comprender cómo nacen las CSF-cNs después del cambio neurogénico a gliogénico, nos centramos en los mecanismos que controlan su especificación.
Identificamos que la expresión tardía de la proteína proneural Ascl1 en la médula espinal de ratón es clave para la diferenciación de CSF-cNs. Al realizar mapeos de destino celular in vivo en el embrión en desarrollo, encontramos que las CSF-cNs derivan de células progenitoras que expresan Ascl1. El rol de Ascl1 en la neurogénesis tardía se evaluó en varios modelos mutantes de ratón. Estos experimentos demostraron que la eliminación genética de Ascl1 da como resultado la ausencia de neuronas del canal central y la transformación de los progenitores de las CSF-cNs en células ependimarias, las células no-neuronales que cubren la superficie del canal central. Estos resultados demuestran que los progenitores espinales tardíos tienen el potencial de producir neuronas y que Ascl1 inicia el programa de diferenciación de las CSF-cNs, controlando con precisión la composición neuronal y no-neuronal del canal central de la médula espinal.
2. Identidad neuronal en el cerebro posterior y la médula espinal ventral.
La generación de distintos tipos de células neuronales en la ubicación correcta es esencial en la construcción de un sistema nervioso funcional.
En el tubo neural en desarrollo, las neuronas serotoninérgicas del tallo cerebral y las interneuronas glutamatérgicas V3 espinales se producen a partir de progenitores con una identidad transcripcional común. Sin embargo, las neuronas serotoninérgicas y las neuronas excitatorias V3 tienen propiedades y funciones fisiológicas diferentes, y están confinadas a territorios anteroposteriores distintos.
Encontramos que el factor de transcripción Neurogenin3 (Neurog3) controla la especificación correcta de las neuronas de la médula espinal. Las manipulaciones de ganancia y pérdida de función en el embrión de ratón y pollo mostraron que Neurog3 transforma el programa de diferenciación serotoninérgico para producir neuronas V3. Neurog3 reprime activamente la expresión del determinante serotoninérgico Ascl1 en los progenitores espinales a través de un mecanismo dependiente de la señalización Notch. De esta manera, Neurog3 establece el límite anatómico posterior del sistema serotoninérgico suprimiendo la especificación serotoninérgica en la médula espinal. Estos resultados explican cómo progenitores equivalentes del cerebro posterior y la médula espinal producen distintas clases neuronales.
El sistema nervioso central está compuesto por una llamativa diversidad de tipos de neuronas y células de la glía que se ensamblan en circuitos funcionales. La generación de diversidad celular resulta de una serie integrada de pasos de desarrollo que controla la diferenciación de progenitores o células madre neurales, la adquisición de identidades neuronales específicas, la extensión de procesos axonales y el establecimiento de conexiones sinápticas. Nuestro interés es entender los mecanismos básicos que subyacen a diferentes aspectos de estos eventos. Estos estudios contribuyen a entender cómo se desarrollan los circuitos del sistema nervioso y al diseño de potenciales estrategias terapéuticas de patologías y daños del sistema nervioso.
Enfoque
Nuestras investigaciones se centran fundamentalmente en dos regiones del sistema nervioso central: el cerebro posterior y la médula espinal que albergan circuitos neuronales que son esenciales para el control motor y para el procesamiento de señales sensoriales. Nuestro objetivo es identificar reguladores transcripcionales y vías de señalización cuya función organiza la creación de diversidad celular. Nuestro modelo experimental principal es el ratón, y utilizamos abordajes combinados de genética molecular, microscopía y fisiología.
Avances
1. Neurogénesis tardía en el desarrollo de la médula espinal de mamíferos. La especificación de las neuronas en contacto con el líquido cefalorraquídeo.
Se ha alcanzado un progreso importante en la comprensión de los mecanismos que controlan la producción de tipos neuronales especializados. Sin embargo, cómo el momento de la diferenciación contribuye a la diversidad neuronal en el tubo neural sigue siendo una cuestión pendiente.
Encontramos que durante las etapas avanzadas del desarrollo embrionario hay producción de neuronas en la médula espinal. Estos eventos neurogénicos tardíos originan de forma selectiva una clase celular, las neuronas en contacto con el fluido cerebroespinal (CSF-cN).
Los CSF-cNs mantienen un contacto íntimo con el líquido en los ventrículos del cerebro y el canal central de la médula espinal. Su ubicación estratégica y la expresión de canales iónicos sensibles a estímulos mecánicos y químicos sugiere que son parte de sistemas sensoriales desconocidos del sistema nervioso central. Demostramos que las CSF-cNs no pertenecen a ninguna de las poblaciones de neuronas previamente conocidas y nacen en un período de desarrollo en el cual se consideraba que solo se generaban células gliales, pero no neuronas.
Para comprender cómo nacen las CSF-cNs después del cambio neurogénico a gliogénico, nos centramos en los mecanismos que controlan su especificación.
Identificamos que la expresión tardía de la proteína proneural Ascl1 en la médula espinal de ratón es clave para la diferenciación de CSF-cNs. Al realizar mapeos de destino celular in vivo en el embrión en desarrollo, encontramos que las CSF-cNs derivan de células progenitoras que expresan Ascl1. El rol de Ascl1 en la neurogénesis tardía se evaluó en varios modelos mutantes de ratón. Estos experimentos demostraron que la eliminación genética de Ascl1 da como resultado la ausencia de neuronas del canal central y la transformación de los progenitores de las CSF-cNs en células ependimarias, las células no-neuronales que cubren la superficie del canal central. Estos resultados demuestran que los progenitores espinales tardíos tienen el potencial de producir neuronas y que Ascl1 inicia el programa de diferenciación de las CSF-cNs, controlando con precisión la composición neuronal y no-neuronal del canal central de la médula espinal.
2. Identidad neuronal en el cerebro posterior y la médula espinal ventral.
La generación de distintos tipos de células neuronales en la ubicación correcta es esencial en la construcción de un sistema nervioso funcional.
En el tubo neural en desarrollo, las neuronas serotoninérgicas del tallo cerebral y las interneuronas glutamatérgicas V3 espinales se producen a partir de progenitores con una identidad transcripcional común. Sin embargo, las neuronas serotoninérgicas y las neuronas excitatorias V3 tienen propiedades y funciones fisiológicas diferentes, y están confinadas a territorios anteroposteriores distintos.
Encontramos que el factor de transcripción Neurogenin3 (Neurog3) controla la especificación correcta de las neuronas de la médula espinal. Las manipulaciones de ganancia y pérdida de función en el embrión de ratón y pollo mostraron que Neurog3 transforma el programa de diferenciación serotoninérgico para producir neuronas V3. Neurog3 reprime activamente la expresión del determinante serotoninérgico Ascl1 en los progenitores espinales a través de un mecanismo dependiente de la señalización Notch. De esta manera, Neurog3 establece el límite anatómico posterior del sistema serotoninérgico suprimiendo la especificación serotoninérgica en la médula espinal. Estos resultados explican cómo progenitores equivalentes del cerebro posterior y la médula espinal producen distintas clases neuronales.
