Para enfrentar o prevenir infecciones causadas por virus es fundamental comprender el vínculo que establecen estos patógenos con sus hospedadores, como pueden ser mosquitos y seres humanos. En esa búsqueda, un grupo de científicos argentinos –entre ellos, Andrea Gamarnik, jefa de nuestro Laboratorio de Virología Molecular– demostró que la gran mayoría de los virus utiliza una estrategia que afecta la expresión de genes y que, al contrario de lo que se creía, tiene que ver con limitar la producción de proteínas virales necesarias para infectar otras células.

El inesperado hallazgo “podría ayudar a comprender mejor la evolución de las interacciones hospedador-patógeno y, en un futuro, mejorar el diseño de vacunas para prevenir infecciones virales”, asegura el investigador argentino Ariel Bazzini, doctor en Biología que en la actualidad dirige su propio laboratorio en el Instituto Stowers, en Missouri, Estados Unidos.

Para poder entender el alcance del trabajo conviene recordar primero que los ribosomas, estructuras que se encuentran dentro de las células, son los encargados de convertir la información genética que transporta el ARN mensajero en proteínas. Esa información está escrita usando combinaciones de cuatro letras (A, U, G y C), pero el ribosoma sólo lee ‘palabras’ formadas por tres de esas letras. A esas palabras se las llama ‘codones’, a los que se puede pensar como los ingredientes específicos (en este caso, aminoácidos) de una receta para preparar una comida (en el ejemplo, la proteína): por cada codón, el ribosoma agrega un aminoácido a la cadena que da forma a una proteína.

“Desde hace años trabajamos en un mecanismo de regulación génica llamado optimización de codones (‘codon optimality’), que tiene que ver con el efecto de cada codón sobre la estabilidad del ARNm y su eficiencia de traducción”, explica Bazzini, líder del estudio que fue portada de la revista Molecular Systems Biology. “La información de qué codón corresponde a qué aminoácido está escrita en un código genético que es universal, es decir, que casi todos los seres vivos utilizan el mismo”, añade. Y sigue: “Como diferentes codones representan el mismo aminoácido, también se habla de codones ‘sinónimos’. Lo interesante es que hace unos años encontramos que hay otra capa de información en ese código genético, que tiene que ver con la estabilización del ARNm y la presencia de lo que llamamos codones óptimos y codones no-óptimos”.  

Los ARNm enriquecidos en codones óptimos son más estables (viven más tiempo y entonces producen más proteínas), al contrario de lo que ocurre con los que presentan codones no-óptimos.

La biotecnóloga argentina Luciana Castellano, que está haciendo su doctorado en el laboratorio de Bazzini y es la primera autora del trabajo, explica que quisieron averiguar qué tipo de codones utilizaba el virus del dengue. Para eso, descargaron de bases de datos existentes miles de secuencias de genomas de diferentes aislamientos de ese patógeno.

“Si seguimos con la metáfora de la cocina, existen diferentes tipos de harina para hacer una torta. Lo mejor sería utilizar leudante, ya que es la más óptima para lograr un mayor volumen. Sin embargo, también es posible usar harina común, aunque la esponjosidad no será la ideal. De la misma forma, el virus podría usar tanto codones óptimos como no-óptimos para dar origen a los aminoácidos de sus proteínas”, detalla la científica. “Nuestra hipótesis –continúa– era que el virus del dengue usaba codones óptimos para producir más proteínas virales, pero encontramos que, de todos los codones sinónimos posibles, preferentemente utiliza los no-óptimos. Esto nos sorprendió, ya que como los virus son parásitos intracelulares obligados, necesitan una célula viva para reproducirse y utilizan la maquinaria celular de su hospedador para producir proteínas virales para poder infectar otras células”.

¿Cómo se podría explicar esta paradoja? ¿Por qué un cocinero preferiría usar harina común en lugar de leudante? “Podría ser una estrategia para producir menos proteínas virales, posiblemente para pasar desapercibido y no ser detectado por el sistema inmune”, arriesga Castellano.

Luego de haber determinado este mecanismo en dengue, el grupo de investigación quiso averiguar qué tipo de codones utilizan otros virus. “La gran mayoría de ellos, incluyendo al SARS-CoV-2, VIH, influenza y Zika, hacen lo mismo: utilizan preferentemente codones no-óptimos. Por lo tanto, esta no es una característica exclusiva del virus del dengue, sino que es compartida por cientos de virus humanos y refleja que no les da igual qué codón usar”, asegura Bazzini, quien resalta que el estudio fue realizado con ayuda de los virólogos Diego Álvarez, del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martin y el CONICET, y la reconocida Andrea Gamarnik.

El próximo paso es entender cuál es efectivamente la ventaja de usar estos codones no-óptimos para el virus y cuáles son los mecanismos moleculares que cumplen un rol para ejercer esa ventaja, lo cual podría tener implicancias en la clínica.