Dra. Fernanda Ledda
Jefa de Laboratorio
Neurobiología Celular y Molecular English version
Temas
La presición durante el desarrollo de las conexiones neuronales es esencial para la función adecuada del sistema nervioso, y la conectividad aberrante está asociada con diversos trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, los mecanismos involucrados en los procesos de regeneración neuronal que ocurren como consecuencia de procesos degenerativos neuronales comparten muchos de los eventos celulares y moleculares que controlan el crecimiento axonal y la inervación del sistema nervioso durante el desarrollo. Es por ello que entender los principios que determinan el adecuado establecimiento y mantenimiento de los contactos sinápticos ayudará a desarrollar tratamientos efectivos para las distintos patologías que afectan al sistema nerviso.
Nuestro trabajo de investigación se centra en el estudio de los mecanismos a través de los cuales las vías de señalización disparadas por distintos factores neurotróficos regulan la migración neuronal, la diferenciación, el guiado de los axones, el crecimiento dendrítico, la maduración sináptica y la plasticidad neuronal durante el desarrollo y maduración del sistema nervioso.
Enfoque
Nuestro trabajo abarca en el estudio de distintas poblaciones neuronales tanto del sistema nervioso central como periférico. Nuestro objetivo es identificar nuevos mecanismos moleculares a través de los cuales los factores neurotróficos controlan el correcto desarrollo neuronal. Para lograr esto utilizamos diferentes enfoques moleculare, celulares, bioquímicos y fisioógicos que involucran la utilización de técnicas de cultivo celular, ensayos de RNAseq, microscopía y ensayos comportamentales en disferentes líneas de ratones transgénicos.
Avances
1- Comprender los mecanismos por los cuales los precursores neuronales se diferencian en neuronas maduras.
El equilibrio entre los factores que conducen a la proliferación y diferenciación de los precursores neuronales corticales (CNP) determina el correcto desarrollo de la corteza y es por ello que es relevante el estudio de los factores que controlan este proceso. Recientemente mostramos que el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF) y su receptor GFRα1 se expresan en la corteza embrionaria durante el período de neurogénesis cortical inhibiendo la capacidad de auto renovación de los precursores y promoviendo la diferenciación neuronal. Mientras que el GDNF conduce a una disminución de la proliferación de células precursoras corticales cultivadas, la ablación de GFRα1 en precursores corticales glutamatérgicos aumenta su proliferación. De acuerdo con esto, el análisis de ratones deficientes en GFRα1 mostró un aumento en el número de células en división durante el desarrollo cortical y una reducción en la diferenciación de las neuronas maduras. En conjunto, estos resultados indican que la señalización de GDNF/GFRα1 desempeña un papel esencial en la regulación de la condición proliferativa y la diferenciación de los progenitores corticales.
2-Identificación de programas transcripcionales y vías de senalización disparadas por factores neurotróficos involucradoes en la conectividad neuronal y procesos de regeneración
La correcta diferenciación neuronal a lo largo del desarrollo del sistema nervioso es un proceso esencial en el establecimiento de las conexiones sinápticas. En este proceso participan factores intrínsecos y extrínsecos. Entre estos últimos, las neurotrofinas cumplen un rol muy importante. Utilizando ensayos de transcriptómica identificamos 2 factores transcripcionales de la familia Pea3, llamados Etv4 y Etv5 que son inducidos por factores neurotróficos (NGF y BDNF), y que actúan como mediadores de los efectos biológicos disparados por la neurotrofinas en distintas poblaciones neuronales del sistema nervioso periférico y central.
Describimos que la estimulación con NGF en los compartimentos distales de las neuronas sensoriales es suficiente para inducir la expresión de estos 2 factores transcripcionales que participan en el crecimiento axonal del sistema periférico y que son necesarios para la detección de los estímulos sensoriales externos.
Nuestro trabajo permitió establecer que la deleción de estos factores transcripcionales en neuronas hipocampales resulta en defectos en el tamaño de los árboles dendríticos que están asociadas a funciones cognitivas alteradas. Este tipo de alteraciones en la complejidad dendrítica ha sido detectada en cerebros de pacientes afectados por patologías del neurodesarrollo y enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades del espectro autista, Síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. Es por ello que consideramos que es fundamental continuar estudiando el potencial rol de estos factores transcripcionales tanto en el desarrollo como en los procesos de regeneración.
3-Analisis del rol del factor neurotrófico GDNF en la formación de sinápsis.
El factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) fue descripto inicialmente como un factor de sobrevida y crecimiento de las neuronas dopaminérgicas. Posteriormente se describieron efectos en el crecimiento y diferenciación de otras neuronas del sistema nervioso central y periférico. En los últimos años nuestro grupo a descripto un rol esencial de este factor y su receptor GFRa1 en los procesos de formación sináptica hippocampal actuando como un complejo transináptico. Análisis de animales deficientes para el receptor de GDNF, GFRa1, evidencia una reducción en la complejidad dendrítica y una disminución de los contactos sinápticos en neuronas hipocampales piramidales y en las nuevas neuronas hipocampales nacidas en el adulto. Estas observaciones abren nuevos caminos para explorar las funciones fisiológicas de este complejo en el establecimiento de contactos sinápticos en otras poblaciones neuronales y su relevancia en enfermermedades del sistema nervioso.
La presición durante el desarrollo de las conexiones neuronales es esencial para la función adecuada del sistema nervioso, y la conectividad aberrante está asociada con diversos trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, los mecanismos involucrados en los procesos de regeneración neuronal que ocurren como consecuencia de procesos degenerativos neuronales comparten muchos de los eventos celulares y moleculares que controlan el crecimiento axonal y la inervación del sistema nervioso durante el desarrollo. Es por ello que entender los principios que determinan el adecuado establecimiento y mantenimiento de los contactos sinápticos ayudará a desarrollar tratamientos efectivos para las distintos patologías que afectan al sistema nerviso.
Nuestro trabajo de investigación se centra en el estudio de los mecanismos a través de los cuales las vías de señalización disparadas por distintos factores neurotróficos regulan la migración neuronal, la diferenciación, el guiado de los axones, el crecimiento dendrítico, la maduración sináptica y la plasticidad neuronal durante el desarrollo y maduración del sistema nervioso.
Enfoque
Nuestro trabajo abarca en el estudio de distintas poblaciones neuronales tanto del sistema nervioso central como periférico. Nuestro objetivo es identificar nuevos mecanismos moleculares a través de los cuales los factores neurotróficos controlan el correcto desarrollo neuronal. Para lograr esto utilizamos diferentes enfoques moleculare, celulares, bioquímicos y fisioógicos que involucran la utilización de técnicas de cultivo celular, ensayos de RNAseq, microscopía y ensayos comportamentales en disferentes líneas de ratones transgénicos.
Avances
1- Comprender los mecanismos por los cuales los precursores neuronales se diferencian en neuronas maduras.
El equilibrio entre los factores que conducen a la proliferación y diferenciación de los precursores neuronales corticales (CNP) determina el correcto desarrollo de la corteza y es por ello que es relevante el estudio de los factores que controlan este proceso. Recientemente mostramos que el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF) y su receptor GFRα1 se expresan en la corteza embrionaria durante el período de neurogénesis cortical inhibiendo la capacidad de auto renovación de los precursores y promoviendo la diferenciación neuronal. Mientras que el GDNF conduce a una disminución de la proliferación de células precursoras corticales cultivadas, la ablación de GFRα1 en precursores corticales glutamatérgicos aumenta su proliferación. De acuerdo con esto, el análisis de ratones deficientes en GFRα1 mostró un aumento en el número de células en división durante el desarrollo cortical y una reducción en la diferenciación de las neuronas maduras. En conjunto, estos resultados indican que la señalización de GDNF/GFRα1 desempeña un papel esencial en la regulación de la condición proliferativa y la diferenciación de los progenitores corticales.
2-Identificación de programas transcripcionales y vías de senalización disparadas por factores neurotróficos involucradoes en la conectividad neuronal y procesos de regeneración
La correcta diferenciación neuronal a lo largo del desarrollo del sistema nervioso es un proceso esencial en el establecimiento de las conexiones sinápticas. En este proceso participan factores intrínsecos y extrínsecos. Entre estos últimos, las neurotrofinas cumplen un rol muy importante. Utilizando ensayos de transcriptómica identificamos 2 factores transcripcionales de la familia Pea3, llamados Etv4 y Etv5 que son inducidos por factores neurotróficos (NGF y BDNF), y que actúan como mediadores de los efectos biológicos disparados por la neurotrofinas en distintas poblaciones neuronales del sistema nervioso periférico y central.
Describimos que la estimulación con NGF en los compartimentos distales de las neuronas sensoriales es suficiente para inducir la expresión de estos 2 factores transcripcionales que participan en el crecimiento axonal del sistema periférico y que son necesarios para la detección de los estímulos sensoriales externos.
Nuestro trabajo permitió establecer que la deleción de estos factores transcripcionales en neuronas hipocampales resulta en defectos en el tamaño de los árboles dendríticos que están asociadas a funciones cognitivas alteradas. Este tipo de alteraciones en la complejidad dendrítica ha sido detectada en cerebros de pacientes afectados por patologías del neurodesarrollo y enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades del espectro autista, Síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. Es por ello que consideramos que es fundamental continuar estudiando el potencial rol de estos factores transcripcionales tanto en el desarrollo como en los procesos de regeneración.
3-Analisis del rol del factor neurotrófico GDNF en la formación de sinápsis.
El factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) fue descripto inicialmente como un factor de sobrevida y crecimiento de las neuronas dopaminérgicas. Posteriormente se describieron efectos en el crecimiento y diferenciación de otras neuronas del sistema nervioso central y periférico. En los últimos años nuestro grupo a descripto un rol esencial de este factor y su receptor GFRa1 en los procesos de formación sináptica hippocampal actuando como un complejo transináptico. Análisis de animales deficientes para el receptor de GDNF, GFRa1, evidencia una reducción en la complejidad dendrítica y una disminución de los contactos sinápticos en neuronas hipocampales piramidales y en las nuevas neuronas hipocampales nacidas en el adulto. Estas observaciones abren nuevos caminos para explorar las funciones fisiológicas de este complejo en el establecimiento de contactos sinápticos en otras poblaciones neuronales y su relevancia en enfermermedades del sistema nervioso.
