06 Sep 2023
Descubren el mecanismo que utiliza la bacteria del cólera para burlar las defensas del intestino y provocar la infección que puede llevar a la muerte
Científicos de nuestro Instituto determinaron cómo la bacteria Vibrio cholerae regula la producción de toxinas, lo que permite a que la colonización y avance de la infección se den en el lugar y momento correctos. El hallazgo abre la puerta a un eventual desarrollo de fármacos que inhiban estos mecanismos.
Hasta ahora no estaba claro cómo Vibrio cholerae, la bacteria que causa el cólera, consigue atravesar las defensas del intestino para colonizarlo y provocar la infección que en los casos graves se caracteriza por diarrea aguda y deshidratación, y provoca cerca de 150.000 muertes anuales. Pero un grupo de investigadores de nuestro Instituto descubrió la forma en la que una proteína del microorganismo regula su producción de toxinas, lo que le permite pasar desapercibida y recién expresarlas cuando se encuentra en una zona más segura para su supervivencia. Un hallazgo que podría dar lugar a terapias que busquen aprovechar este mecanismo y, así, evitar la enfermedad.
“Durante cualquier infección, se libra una batalla entre la bacteria que intenta colonizarnos y nuestro organismo, que lucha por combatirla. Los mecanismos de defensa del cuerpo humano y las estrategias de los patógenos para sortearlos son muchos, pero en los últimos años emergió como particularmente relevante uno que involucra las llamadas especies reactivas de azufre (RSS, por sus siglas en inglés): se trata de unos compuestos azufrados que si bien son esenciales para cualquier organismo, en altas concentraciones son tóxicos”, explica el biólogo Giuliano Antelo, uno de los autores del artículo publicado en el Journal of Biological Chemistry (JBC) y becario doctoral en el Laboratorio de Fisicoquímica de Enfermedades Infecciosas de la Fundación Instituto Leloir (FIL), que dirige la doctora en Ciencias Químicas Daiana Capdevila.
En las etapas tempranas de la infección, cuando el patógeno recién ha ingresado en el tracto digestivo, se genera una respuesta inflamatoria; en particular, las propias bacterias del intestino comienzan a liberar un exceso de estos compuestos azufrados. “Esto resultaría letal para el microorganismo si éste no tuviera maneras de lidiar con él”, resalta Antelo. Y añade: “En este trabajo descubrimos que la proteína HlyU de Vibrio cholerae detecta específicamente RSS y así evita, creemos, la síntesis de toxinas hasta que la bacteria sale de la zona con alta presencia de estas especies y se aloja en la pared, donde tiene más oxígeno y posibilidades de sobrevivir”.
El doctor en Química Orgánica Cristian Pis Diez, becario postdoctoral y primer autor del artículo, ofrece más detalles sobre el intrincado proceso bioquímico: “La reacción de HlyU frente a las RSS estará dada, entre otras cosas, por el medio con el que se encuentre la bacteria: si es rico en especies azufradas, como sucede en el lumen del intestino delgado, la producción de la toxina se atenúa, lo que le permite sobrevivir y avanzar con la infección. Una vez que el patógeno llega a la superficie del intestino, en cambio, la menor presencia de azufre lleva a una mayor producción de la toxina”.
Esta capacidad de poder regular la activación de la proteína le otorga una ventaja adaptativa, ya que evita que se exprese una toxina en el momento incorrecto de la colonización, cuando despertaría las defensas naturales del organismo, añade Pis Diez.
En los últimos cinco años, el grupo del Laboratorio de Fisicoquímica de Enfermedades Infecciosas de la FIL determinó que las bacterias poseen sensores de compuestos de azufre, los mismos que le dan el olor a podrido al huevo. “Hoy se sabe que esos compuestos son muy importantes en distintos procesos biológicos. En este nuevo trabajo demostramos cómo afectan la capacidad de Vibrio cholerae de regular sus toxinas hasta instalarse de forma permanente en la parte del intestino en la que no está tan amenazada”, describe Capdevila.
Una enfermedad evitable
El cólera se contrae por ingerir agua o alimentos contaminados con la bacteria. Tiene un período de incubación corto (oscila entre 12 horas y cinco días) y si bien la mayoría de las personas son asintomáticas o presentan síntomas leves o moderados, alrededor del 20% puede desarrollar diarrea aguda con deshidratación grave y correr peligro de muerte. Aunque puede tratarse fácilmente con una solución rehidratante, el cólera sigue siendo una amenaza mundial debido a su impacto en poblaciones que carecen de acceso a una atención sanitaria adecuada.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), desde mediados de 2021 el mundo se enfrenta a “un agudo repunte de la séptima pandemia de cólera, caracterizado por el número, la magnitud y la concurrencia de múltiples brotes, la propagación a zonas que llevaban decenios libres de cólera y unas tasas de mortalidad alarmantemente altas”.
“Durante cualquier infección, se libra una batalla entre la bacteria que intenta colonizarnos y nuestro organismo, que lucha por combatirla. Los mecanismos de defensa del cuerpo humano y las estrategias de los patógenos para sortearlos son muchos, pero en los últimos años emergió como particularmente relevante uno que involucra las llamadas especies reactivas de azufre (RSS, por sus siglas en inglés): se trata de unos compuestos azufrados que si bien son esenciales para cualquier organismo, en altas concentraciones son tóxicos”, explica el biólogo Giuliano Antelo, uno de los autores del artículo publicado en el Journal of Biological Chemistry (JBC) y becario doctoral en el Laboratorio de Fisicoquímica de Enfermedades Infecciosas de la Fundación Instituto Leloir (FIL), que dirige la doctora en Ciencias Químicas Daiana Capdevila.
En las etapas tempranas de la infección, cuando el patógeno recién ha ingresado en el tracto digestivo, se genera una respuesta inflamatoria; en particular, las propias bacterias del intestino comienzan a liberar un exceso de estos compuestos azufrados. “Esto resultaría letal para el microorganismo si éste no tuviera maneras de lidiar con él”, resalta Antelo. Y añade: “En este trabajo descubrimos que la proteína HlyU de Vibrio cholerae detecta específicamente RSS y así evita, creemos, la síntesis de toxinas hasta que la bacteria sale de la zona con alta presencia de estas especies y se aloja en la pared, donde tiene más oxígeno y posibilidades de sobrevivir”.
El doctor en Química Orgánica Cristian Pis Diez, becario postdoctoral y primer autor del artículo, ofrece más detalles sobre el intrincado proceso bioquímico: “La reacción de HlyU frente a las RSS estará dada, entre otras cosas, por el medio con el que se encuentre la bacteria: si es rico en especies azufradas, como sucede en el lumen del intestino delgado, la producción de la toxina se atenúa, lo que le permite sobrevivir y avanzar con la infección. Una vez que el patógeno llega a la superficie del intestino, en cambio, la menor presencia de azufre lleva a una mayor producción de la toxina”.
Esta capacidad de poder regular la activación de la proteína le otorga una ventaja adaptativa, ya que evita que se exprese una toxina en el momento incorrecto de la colonización, cuando despertaría las defensas naturales del organismo, añade Pis Diez.
En los últimos cinco años, el grupo del Laboratorio de Fisicoquímica de Enfermedades Infecciosas de la FIL determinó que las bacterias poseen sensores de compuestos de azufre, los mismos que le dan el olor a podrido al huevo. “Hoy se sabe que esos compuestos son muy importantes en distintos procesos biológicos. En este nuevo trabajo demostramos cómo afectan la capacidad de Vibrio cholerae de regular sus toxinas hasta instalarse de forma permanente en la parte del intestino en la que no está tan amenazada”, describe Capdevila.
Una enfermedad evitable
El cólera se contrae por ingerir agua o alimentos contaminados con la bacteria. Tiene un período de incubación corto (oscila entre 12 horas y cinco días) y si bien la mayoría de las personas son asintomáticas o presentan síntomas leves o moderados, alrededor del 20% puede desarrollar diarrea aguda con deshidratación grave y correr peligro de muerte. Aunque puede tratarse fácilmente con una solución rehidratante, el cólera sigue siendo una amenaza mundial debido a su impacto en poblaciones que carecen de acceso a una atención sanitaria adecuada.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), desde mediados de 2021 el mundo se enfrenta a “un agudo repunte de la séptima pandemia de cólera, caracterizado por el número, la magnitud y la concurrencia de múltiples brotes, la propagación a zonas que llevaban decenios libres de cólera y unas tasas de mortalidad alarmantemente altas”.
“En el estudio nos centramos en Vibrio cholerae ya que es la causante de una enfermedad prevalente y muchas veces letal en humanos, pero no es el único organismo en usar el mecanismo para detectar los compuestos azufrados. De hecho, este trabajo se basó en estudios previos de nuestro laboratorio sobre otras proteínas similares. En particular, sobre la de una bacteria no patogénica llamada Rhodobacter capsulatus”, señala Antelo, autor de otro trabajo recientemente publicado en PNAS Nexus en una colaboración de investigadores japoneses y estadounidenses. Y añade: “Creo que es un buen ejemplo de por qué la ciencia no sólo debe estudiar temas cuya importancia sea evidente. Muchas veces, sistemas no tan conocidos o relevantes en términos de la salud humana son disparadores para entender mejor aquellos que sí lo son”.
En un momento en el que los antibióticos como método de tratamiento tradicional contra las bacterias están dejando de funcionar, los científicos enfatizan sobre la necesidad de explorar alternativas que se puedan desarrollar en el corto o mediano plazo para reemplazarlos o, en el mejor de los casos, complementarlos.
“Entender los mecanismos mediante los cuales una bacteria invade distintas partes de nuestro organismo, en este caso el intestino, nos abre un panorama más amplio respecto de qué estrategia encarar para hacerle frente”, asegura Pis Diez. Y concluye: “Podemos, por ejemplo, desarrollar o reposicionar fármacos que inhiban los mecanismos de regulación de la producción de toxinas, que son los que permiten esa colonización. Esto dejaría a la bacteria más indefensa dentro de nuestro organismo, lo que permitiría que pueda ser tratada de manera más efectiva por un antibiótico, o incluso ser vencida por nuestro sistema inmune”.
En un momento en el que los antibióticos como método de tratamiento tradicional contra las bacterias están dejando de funcionar, los científicos enfatizan sobre la necesidad de explorar alternativas que se puedan desarrollar en el corto o mediano plazo para reemplazarlos o, en el mejor de los casos, complementarlos.
“Entender los mecanismos mediante los cuales una bacteria invade distintas partes de nuestro organismo, en este caso el intestino, nos abre un panorama más amplio respecto de qué estrategia encarar para hacerle frente”, asegura Pis Diez. Y concluye: “Podemos, por ejemplo, desarrollar o reposicionar fármacos que inhiban los mecanismos de regulación de la producción de toxinas, que son los que permiten esa colonización. Esto dejaría a la bacteria más indefensa dentro de nuestro organismo, lo que permitiría que pueda ser tratada de manera más efectiva por un antibiótico, o incluso ser vencida por nuestro sistema inmune”.